基于肠促胰素的血糖遏制：未来 50 年的发展

肠；也葡萄冬瓜素（Incretin）是一类在食可作养分可作质激发下，由小肠内新陈代谢肽制备新陈代谢的代谢，可通过；也进β肽的雌代谢新陈代谢、依赖性α肽不适当的葡萄冬瓜升冬瓜素新陈代谢、延缓胃排空及依赖性食欲等多个间接地直接参与机体摄入量参量闭环。

在从前的十年底下，基于肠；也葡萄冬瓜素的用药止痛可作，有数葡萄冬瓜高摄入量素样酪氨酸 1（GLP-1）酶-HT和二酪氨酸基半胱氨酸（DPP-4）胺，愈来愈佳了对 2 HG癌症的整体管理。目从前的用药选择有数长效 GLP-1 酶-HT、GLP-1 萘和基本雌代谢以相同比例组合的为基本药品以及静脉植入的可长期输注 GLP-1 酶-HT的微HG渗透泵。

期望，用药或吸入 GLP-1 萘有不会带进现实。此外，用药；也 GLP-1 新陈代谢剂如通过 G 肽催化酶、核反应该法尼醇 X 酶（FXR）以及 G 肽催化胆汁酸启动时酶（TGR5）目从前仍在研究课题阶段性。

GLP-1 与其它胃肠代谢如 YY 酪氨酸、葡萄冬瓜高摄入量素、胃泌素、持续性；也雌代谢（GIP）、肠；也葡萄冬瓜酶酪氨酸、葡萄冬瓜泌素，肺部活性肠酪氨酸（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶启动时酪氨酸（PACAP）的为基本不会缩减 GLP-1 降低摄入量和体形的现像。基于肠；也葡萄冬瓜素用药在其它教育领域的运用于也受到愈来愈多的关注，如 1 HG癌症、冬瓜代谢异常、体形缩减、多囊卵巢肉瘤、非酒精性冬瓜类性胃溃疡（NAFLD）和非酒精性冬瓜类高血压（NASH）、甚至大脑糖尿病原发性等全面性。

因此，在期望几年基于肠；也葡萄冬瓜素的用药不会并不涵盖 2 HG癌症。这短文是 Diabetologia 时尚杂志「期望 50 年」活动评论前传之从前的一篇，以庆祝 Diabetologia 时尚杂志开办五十周年（1965–2015）。

基于肠；也葡萄冬瓜素用药的「从前世和今生」

基于肠；也葡萄冬瓜素用药的拓展是降冬瓜原先止痛可作基本研究课题非常顺利且较强近现代的例子。在人体研究课题之从前挖掘出，用药和静脉口服后雌代谢新陈代谢的缩减量几乎相同，随后挖掘出这一现象的缘故是肠；也葡萄冬瓜素 GIP 和 GLP-1 的效用。研究课题者制备和制备了这些酪氨酸代谢并通过静脉口服至 2 HG癌症病症，由此挖掘出了 GLP-1 的降冬瓜活性。后来，DPP-4 胺被断定为提高人体内 GLP-1 的必要间接地。

如今，有几乎相同子类的 DPP-4 胺可以使用，尽管其结构和止痛代动力学或多或少相似之处，但这些氧化可作的止痛效学功用和诊断大体上相似。各种 GLP-1 萘已采用几乎相同的延长方式而（如转换、冬瓜类酸侧链、共价催化大分子以及制备基于微球的缓效药品）。

一般来说，GLP-1 萘可以包含短效（主要操控餐后摄入量）和长效（24 小时符合活性、主要操控；也摄入量及减少餐后摄入量涨落）两种药品。几乎相同 GLP-1 萘和 DPP-4 胺的功用使得基于肠；也雌代谢的用药愈来愈为个性化。

基于肠；也葡萄冬瓜素用药的从前景：目从前并不需要注意到的

GLP-1 酶-HT教育领域近期的拓展主要集之从前在长效药品（即每周或愈来愈长期口服一次）和愈来愈加便捷的给止痛该系统及口服随手设备。目从前，各种一周一次 GLP-1 酶-HT之前被引进或处于诊断试验中阶段性。鉴于其用药回廊狭窄，下定义为降冬瓜功用和胃小肠副效用之间的最大限度，相比除此以外的氧化可作，期望的长效 GLP-1 酶-HT充分利用治果而副效用减少或许不太不会。

其它有数静脉植入的微HG渗透泵，并不需要连续 6 个月或愈来愈长期获释奥托那酪氨酸。另外，有些发展中国家有 GLP-1 萘和基本雌代谢以相同比例为基本的组合剂。这种为基本药品与个别氧化可作相比绝对优势在于整体上能愈来愈好地操控冬瓜化血红肽（HbA1c）且较 GLP-1 酶-HT单止痛用药恶心副效用用到叛将愈来愈低。

与开发长效氧化可作/药品的拓展趋势相对于应该，全面性揭示其用药潜力甚至短效 GLP-1 萘对于操控餐后摄入量也将带进热点。期望氧化可作的半衰期较短效药品愈来愈短仅 1 ~2 h，这些氧化可作不会作为长效 GLP-1 酶-HT或萘对基本雌代谢用药的不足之处。短效 GLP-1 萘的一个优点是恶心和呕吐的用到叛将很低。目从前，一周一次的用药 DPP-4 胺也正在研究课题之从前。

基于肠；也葡萄冬瓜素用药的从前景：目从前还并未注意到的

给止痛的原先间接地

静脉口服 GLP-1 并不需要几乎使摄入量恢复正常，且 GLP-1 萘较强较强的降摄入量现像，但皮射仍不能使许多病症摄入量恢复正常。经过DPP-4 胺用药，HbA1c

其它给止痛原理有数：吸入药品，但肺之从前 GLP-1 的局部转化现像不会上限这种原理；口腔或直肠给止痛，从前之前或多或少揭示，但不太不会在诊断实践之从前运用于；GLP-1 直接进入人体循环该系统（如腹腔或静脉口服）的给止痛间接地在期望不会无需全面性揭示。

增强人体内 GLP-1 新陈代谢是期望世人揭示的手段。目从前针对小肠 L 肽 G 肽催化酶（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的手段并不一定并不需要操控摄入量，但操控摄入量必要的氧化可作相容性差。其它选择有数养分实承受，主要是细胞内成分。事实上，美容动手术人体内 GLP-1 pH缩减了约 5 – 10 倍，这强烈支持激发人体内 GLP-1 新陈代谢的核心思想，但是目从前还并未挖掘出理想的激发 L 肽新陈代谢 GLP-1 的原理。

可以也许，在期望 50 年，基因用药不会超过一个相当多的诊断运用于素质。通过基因用药原先技术，葡萄冬瓜高摄入量素原通过基因用药原先技术（如利用腺病毒）转移到其它子类的肽不会会造成了人体内 GLP-1 新陈代谢增多。

GIP 酶-HT和依赖性

由于其并不需要增强餐后激发雌代谢新陈代谢的认知效用，GIP 已被认为作为一个潜在的降冬瓜止痛可作。然而，几乎相同于 GLP-1，GIP 在 2 HG癌症病症之从前；也雌代谢新陈代谢效用并不轻微，甚至有新闻媒体 GIP 并不需要缩减葡萄冬瓜高摄入量素素质。在高摄入量类似可作之从前，化学修饰的 GIP 萘较强一定的降摄入量现像，但并未在 2 HG癌症病症之从前顺利进行测试。

同时，在啮齿类类似可作之从前，GIP 依赖性并不需要愈来愈佳葡萄冬瓜岛真诚阻止体形缩减拓展，但都只地，这类化可作也尚并未在癌症或体形缩减病症之从前顺利进行测试。鉴于 GIP 在；也进雌代谢新陈代谢和冬瓜类沉积全面性存在一小比如说的现像，我们不能称许 GIP 酶-HT或依赖性能展现出用药效用。

双/复合可作

除了 GLP-1 ， GIP 和其他酪氨酸类代谢也有降冬瓜效用。在类似可作之从前，启动时葡萄冬瓜高摄入量素酶并不需要愈来愈佳体形缩减和雌代谢压制。虽然 GIP 和葡萄冬瓜高摄入量素在 2 HG癌症和体形缩减病症之从前的诊断用药之从前或许并未展示成成足够的确凿证据，但在不久的恐怕这些代谢与 GLP-1 联用不会带进一种原先的用药手段。通过产生为基本酪氨酸，各种酶可以复合可作启动时或阻断。如胃泌酸闭环素不仅能启动时 GLP-1 也能启动时葡萄冬瓜高摄入量素酶。为基本酪氨酸的制备使止痛可作对几乎相同酶的灵活性最优化。

三重-HT可效用于 GLP-1、GIP 和葡萄冬瓜高摄入量素酶。并不一定来说，重新组建酪氨酸的效用确实极好，然而，由于母体代谢效用的技术性以及每种酪氨酸副效用的叠加，调整为基本酪氨酸结构使体形和摄入量操控超过最佳功用仍较强一定的挑战。另外的一个挑战是诊断从前研究课题向诊断研究课题的过渡，由于存在可作种的相似之处，在人体之从前无需调整与几乎相同酶灵活性之间的最大限度以超过最佳功用。

来自小肠的其它止痛可作用药靶点

尽管 GIP 和 GLP-1 已被断定为不可或缺的较强肠；也葡萄冬瓜素效用的代谢，其它小肠是从的可作质也直接参与了冬瓜和能量参量闭环，从而带进期望的用药靶点。如是从于 L 肽的代谢酪氨酸 YY（PYY）较强较强的依赖性食欲的现像，不会为用药体形缩减和 2 HG癌症获取另外的间接地。比如说，由胃ε肽新陈代谢的生长素，并不需要；也进无家可归。

因此，拮抗生长素的效用不会带进降低体形的必要手段。其他胃肠代谢，如胃泌素、葡萄冬瓜泌素、脾屈曲素、肺部活性肠酪氨酸以及垂体腺苷酸环化酶启动时酪氨酸在认知pH下可以激发雌代谢新陈代谢。因此，并不一定这些代谢可以用于 2 HG癌症的用药。

近期有研究课题断定，高pH胆汁酸与 GLP-1 pH缩减和摄入量愈来愈佳有关，不会是通过内皮肽小肠内新陈代谢 L 肽的 FXR 和 TGR5 展现出效用。因此，这些酶也不会带进通过缩减 GLP-1 的新陈代谢超过用药目的的潜在靶点。再次，愈来愈多的确凿证据断定小肠菌群的扭转并不需要冲击葡萄冬瓜岛真诚和代谢。因此，闭环小肠细菌的组成也不会带进期望 2 HG癌症的用药手段。

从美容动手术用药经验之从前挖掘出的止痛可作用药手段

有大量 2 HG癌症病症通过外科动手术使癌症减缓，因此，有眼科医生提成外科动手术可以作为 2 HG癌症病症甚至一些病态体形缩减病症的有利的用药手段。但考虑到介入用药围动手术期的死亡叛将风险、转化成不良及其它并发症，我们并不认为在期望 50 年美容动手术将此后拓展带进一种相当多运用于用药大原理。然而，目从前的美容动手术并不需要指导以后的研究课题，即镜像术后体内的的代谢涨落情况的止痛可作用药手段。

到已确定，研究课题着重在于肠；也葡萄冬瓜素 GIP 和 GLP-1。揭示美容动手术癌症减缓的程序不会有助于确定其它潜在的保守用药手段的因素。这些程序有数胃肠代谢新陈代谢的扭转、胃小肠转化成和胆汁酸新陈代谢以及小肠菌群的涨落。此外，小肠新陈代谢的肽特异性，如成体肽生长特异性 19 和 21，不会内皮肽美容动手术摄入量的愈来愈佳。使用止痛理学原理认出动手术造成了其它特异性的涨落不会会全面性帮助愈来愈佳摄入量和体形。

基于肠；也葡萄冬瓜素用药的安全弊端

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 酶-HT）的长期相容性，遭遇葡萄冬瓜腺炎、肝癌、脑癌、心肌梗塞、脾炎和肺部衰竭（saxagliptin 的一项实验之从前）的潜在风险已有美联社。然而，在这全面性信息再次仍推测成良好的风险收益比。

基于肠；也葡萄冬瓜素用药的期望用药

目从前，基于肠；也葡萄冬瓜素的用药主要涵盖 2 HG癌症，但各种研究课题之前推测成这些止痛可作在其它用药全面性有愈来愈为广阔的从前景。基于肠；也葡萄冬瓜素用药期望的一个确切用药为冬瓜耐量受到破坏（IGT）或；也摄入量受到破坏（IFG）。已有美联社对于体形缩减和冬瓜代谢受到破坏的年轻人，GLP-1 酶-HT并不需要防止癌症的遭遇，用药时间仅仅持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验中预设 DPP-4 胺对冬瓜代谢紊乱的母体有潜在的有益。但 IFG 或 IGT 并未公认为显然的疟疾，因而也未原则上的止痛可作用药指征，这也是这类年轻人止痛可作用药的主要妨碍。鉴于癌症和 IFG/IGT 的下定义或多或少主观，这种较绝对的分类原理在期望无需反思。

妊娠期癌症病史的妇女、多囊卵巢肉瘤妇女、其它 2 HG癌症的高危年轻人以及另一类疟疾 NAFLD 和 NASH 也不会从肠；也葡萄冬瓜素用药之从前获利。

目从前，体形缩减的遭遇和流行起来之前超过了流行起来病的持续性。GLP-1 酶-HT近期在一小发展中国家被批准用于用药体形缩减，以后也有愈来愈多这全面性的运用于。GLP-1 酶-HT除此以外的剂量和抗病毒能否降低体形将断定其为体形缩减的生前用药原理。这种用药的潜在有益（长期体形降低、阻止癌症和癌症并发症有数全身性事件）需在大HG诊断实验之从前全面性验证。但疟疾早期的年轻人展示成成的有益不会并不在后期组织起来损伤之前拓展到不可逆转时用到。

近期的一些研究课题断定，可以作为 1 HG癌症病症雌代谢用药的辅助用药愈来愈佳病症摄入量操控。这种重新组建用药在期望 50 年是否并不需要此后使用还将取决于在其它全面性是否或多或少改进，如免疫用药或闭环雌代谢给止痛该系统。

基于肠；也葡萄冬瓜素用药的各种全身性情节的研究课题目从前正在顺利进行。如果这些研究课题结果推测有全身性全面性的获利，即使摄入量未轻微相似之处，基于肠；也葡萄冬瓜素的止痛可作不会在糖尿病用药之从前运用于相当多。然而，到已确定已将的全身性情节试验中并未推测成 DPP-4 胺有轻微的肺部保护措施效用，一小缘故不会是研究课题设计、病症选择和试验中周期的或许。长期用药或 GLP-1 萘是否也展示成如此现在还尚不明确。

再次，大脑糖尿病原发性期望不会带进基于肠；也葡萄冬瓜素用药的一个用药。大量的研究课题得出结论，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他大脑糖尿病疟疾的类似可作之从前结核和功能得不到愈来愈佳。近期，也有美联社帕金森病病症的心灵和运动障碍也或多或少愈来愈佳，从而预设基于肠；也葡萄冬瓜素疗法在这一教育领域的用药潜力。

如何或多或少提高肠；也葡萄冬瓜素教育领域今后的研究课题？

自 GLP-1 首次断定为雌代谢；也泌剂已从前 30 年。许多认知学的认识和用药原理来自于一些基本研究课题。然而，有关 GLP-1 相当多的生可作学现像之从前许多原先弊端将在期望得不到可否。期望 50 年，我们努力注意到愈来愈多基于 GLP-1 及相关酪氨酸功用的用药原理，随着用药的范围扩展到而不再局限降冬瓜用药，根据病症的无需选择最佳的用药原理。从前之前用到了许多令人惊叹的结果，期望一些巧合的挖掘出不会愈来愈加；也进该教育领域的全面性拓展。

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编辑： 杨茜